摘要:PAX6基因在胚胎发育过程中起着重要的作用。它通过调节细胞增殖迁移、分化和黏附等活动,在不同的组织和细胞中发挥不同的功能。PAX6基因的异常表达是许多先天性疾病的原因,尤其在眼睛、神经系统、鼻、胰腺和内分泌腺等组织器官的先天性疾病。我们介绍PAX6基因的背景知识,并对其上下游基因和基因突变对眼发育的影响进行综述。
       
       关键词:PAX6基因;基因突变;胚胎发育
       
       
       PAX6基因是在研究WAGR综合征(Wilms瘤)的致病基因时发现的[1],后来在对无综合征表现的无虹膜病例中也发现了PAX6基因突变,确定了PAX6基因与先天性无虹膜密切相关[2]。在随后的研究中发现,PAX6基因在胚胎发育过程中起着重要的调控作用[3-7]。PAX基因家族有九个成员[3],分别命名为PAX1~PAX9。其中PAX6在眼、神经系统、鼻、胰腺和内分泌等组织器官的发育中起着重要作用,它广泛地参与细胞增殖、迁移、分化和黏附等生命活动[4-6],在不同的组织和细胞中发挥不同的功能。人类杂合子PAX6基因突变除了导致先天无虹膜外,还可以有多种表现形式,如先天性白内障、青光眼、眼球震颤等。我们就PAX6基因位置和结构、在眼部的作用、上下游调控因子和基因突变这几个方面进行综述。
       1 PAX6基因的位置和结构
       PAX6基因位于人染色体第11号染色体长臂13位点(11p13),PAX6有配对盒序列和同源结构域序列。PAX6配对盒基元保守序列为387bp,编码129个氨基酸。PAX6同源结构域编码61个氨基酸,两结合域的蛋白质二级结构均含3个琢螺旋,通过识别并结合特定的DNA靶位点而调节靶基因表达。PAX6基因ORF的3’端1/3区域编码了145个氨基酸组成的富含脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸区域(PST),该区域具有转录激活因子功能。PST区末端的40个氨基酸组成了一个高度保守的C-末端肽,可能对同源结合域连接的DNA起调节作用[7],PAX6基因结构在脊椎动物和无脊椎动物均十分保守[8-10]。人类与啮齿类动物的整个编码区域相似性为100%,与家禽类和斑马鱼的相似性分别为96%和93%[11]。由于PAX6基因在进化过程中的高度保守性,意味着该基因在发育过程中起着至关重要的作用[12]。
       2 PAX6基因在眼部的作用
       PAX6基因的正常表达在多种器官发生中起着决定性作用[13-17],例如在眼睛发育过程中,PAX6从胚胎第8d前表达,时间早于任何形态学分化[18,19]。表面外胚层中,形成基板前PAX6就已经表达,一直持续表达到晶状体分化,最终存在于成人晶状体和角膜上皮。在前神经板中PAX6表达,但在视泡中,PAX6表达被限制在远端,即视柄和RPE外。当神经元分化开始,PAX6在多数分化的神经元中降调节,但在神经节和无长突细胞中仍表达。